Cette nouvelle stratégie semble également prometteuse pour les tumeurs du poumon et du côlon. Voici comment les scientifiques l’ont découverte.
Traduction de How an ‘Impossible’ Idea Led to a Pancreatic Cancer Breakthrough, paru dans le NYT le 12 mai 2026.
Par Gina Kolata et Rebecca Robbins
Gina Kolata et Rebecca Robbins ont interrogé 27 scientifiques, médecins et participants à des essais cliniques pour la rédaction de cet article.
« Chaque avancée entraînait l’abandon d’un dogme et la découverte que ce que tout le monde croyait vrai ne l’était en réalité pas », a déclaré Adrienne Cox, chercheuse à l’Université de la Caroline du Nord.
Les scientifiques avaient identifié leur cible depuis longtemps : une protéine à la surface lisse présente à l’intérieur des cellules, appelée KRAS, qui subit des altérations dans certains cancers et en stimule la croissance. Les chercheurs la décrivaient souvent comme une « boule graisseuse », apparemment imperméable à toute attaque.
« Presque tout le monde pensait qu’il serait impossible de mettre au point des médicaments contre KRAS », a déclaré Marina Pasca di Magliano, chercheuse à l’Université du Michigan.
Mais c’était possible. Pendant des décennies, les universitaires ont posé les bases avec le soutien des National Institutes of Health et du Howard Hughes Medical Institute, un organisme de recherche médicale à but non lucratif. L’industrie a ensuite perfectionné la chimie et transformé cette idée en médicament — en utilisant une approche novatrice qui consiste à coller des molécules entre elles pour capturer et neutraliser le gène KRAS.
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Micrographie électronique à balayage colorée de cellules cancéreuses du pancréas à un stade précoce de la maladie.Crédit…Anne Weston/Francis Crick Institute, via Science Source
Et maintenant que la stratégie de ciblage des protéines s’avère prometteuse, de nombreuses entreprises se sont lancées dans la course. Des dizaines de médicaments similaires sont actuellement testés pour les cancers du pancréas, du poumon et du côlon.
Le médicament qui a ouvert la voie, le daraxonrasib, a bénéficié d’une procédure d’examen accélérée par la Food and Drug Administration et pourrait être approuvé plus tard cette année. D’ici là, l’agence a donné son feu vert à un plan de Revolution Medicines, la petite entreprise de la Silicon Valley qui développe le médicament, visant à offrir un accès précoce à certains patients.
Ces comprimés, à prendre trois fois par jour, ne constituent pas un remède : à terme, le daraxonrasib cesse d’agir. De nombreux patients n’y répondent pas. Et il présente des effets secondaires qui peuvent être sévères, notamment des éruptions cutanées, de la diarrhée, de la fatigue, des nausées et des plaies aux extrémités des doigts.
Jusqu’à présent, cependant, on proposait généralement aux patients atteints d’un cancer du pancréas une chimiothérapie éprouvante qui ne prolongeait guère leur vie.
Glande située au fond de l’abdomen, le pancréas aide à réguler la glycémie et la digestion. Seuls 3 % de ces patients atteints d’un cancer qui s’est propagé à des parties éloignées de leur corps sont encore en vie après cinq ans. La maladie tue plus de 50 000 Américains par an.
Revolution a testé le daraxonrasib dans le cadre d’un essai clinique de phase avancée chez des patients atteints d’un cancer métastatique et ayant déjà suivi une chimiothérapie. Pour ces patients, la poursuite du traitement était considérée comme un dernier recours.
Les patients ayant reçu le médicament ont survécu en moyenne plus de 13 mois, contre moins de sept mois pour ceux ayant suivi une chimiothérapie, a indiqué la société dans un communiqué de presse.
Les chercheurs présenteront ces résultats lors d’un important congrès sur le cancer qui se tiendra à Chicago plus tard ce mois-ci. L’étude n’a pas encore été publiée dans une revue médicale à comité de lecture.
Les scientifiques affirment que ce médicament pourrait bien être l’équivalent, dans le domaine du cancer, du record du mile en moins de quatre minutes. « C’est un début, pas une fin », a déclaré la Dre Elizabeth Jaffee, chercheuse spécialisée dans le cancer du pancréas à l’Université Johns Hopkins.
La boule glissante
Kevan Shokat, scientifique à l’Université de Californie à San Francisco, a passé cinq ans à passer au crible 500 molécules à la recherche de celle qui pourrait se loger dans une fissure de la protéine KRAS.Crédit…Kelsey McClellan pour le New York Times
Les méthodes habituelles pour trouver un nouveau traitement n’allaient pas fonctionner pour le cancer du pancréas.
Un médicament agit généralement en se liant à une poche à la surface d’une protéine cruciale, à l’image d’un grimpeur trouvant une fissure dans une paroi rocheuse, afin de la neutraliser. Mais KRAS, cette « boule glissante », ne présentait aucun endroit évident où un médicament pourrait se fixer.
C’est au début des années 1980 que des chercheurs du M.I.T. et de Harvard ont découvert que les cancers humains pouvaient être causés par des mutations dans une famille de gènes appelés gènes RAS. L’un d’entre eux était le gène KRAS.
Le gène KRAS aide les cellules à réguler leur croissance. Il ordonne aux cellules de fabriquer des protéines qui portent son nom — les protéines KRAS — et qui s’activent lorsqu’une cellule a besoin de se reproduire.
La plupart du temps, la protéine est en position « désactivée ». Les mutations génétiques cancérigènes, cependant, laissent les protéines KRAS bloquées en état « activé ». Une fois que les scientifiques ont identifié le rôle du gène KRAS dans le cancer, il y a eu une vague d’activité parmi les sociétés pharmaceutiques espérant développer des médicaments ciblant les protéines RAS.
Elles ont échoué de manière spectaculaire.
« Tout le monde a fui le gène KRAS », a déclaré Channing Der, un chercheur pionnier dans le domaine du gène KRAS qui travaille aujourd’hui à l’Université de la Caroline du Nord. « Des figures très éminentes du domaine ont affirmé que c’était de la folie, que c’était insensé. »
Kevan Shokat, un scientifique de l’Université de Californie à San Francisco, n’était pas convaincu. Il a eu une idée : peut-être que cette boule graisseuse n’était pas aussi lisse et impénétrable que tout le monde le pensait.
Il a passé cinq ans à cribler 500 molécules, jusqu’à ce qu’il trouve enfin une fissure dans la protéine KRAS dans laquelle l’une de ses molécules s’est logée. Cela n’a pas abouti à un médicament, mais c’était le premier signe que les détracteurs avaient peut-être tort de penser que la protéine KRAS était « indrugable ».
Le Dr Shokat a publié sa découverte historique en 2013. Ses travaux ont redynamisé le domaine, et il a par la suite rejoint Revolution en tant que cofondateur universitaire et conseiller.
À peu près à la même époque, Greg Verdine, un scientifique de Harvard, lançait une entreprise qui chercherait des moyens créatifs de cibler les protéines, y compris KRAS. Il se demandait s’il existait dans la nature des molécules capables de contourner les innombrables défis liés à la liaison à la protéine KRAS.
Greg Verdine, de l’Université Harvard, a travaillé à la conception d’une colle moléculaire pour neutraliser KRAS.Crédit…Sophie Park pour le New York Times
Il s’est avéré que la nature avait créé ce qu’il appelait des « colles moléculaires », capables de lier deux protéines qui, normalement, ne se lieraient jamais l’une à l’autre. Son idée était de concevoir sur mesure une colle moléculaire pour neutraliser KRAS.
Au sein de l’entreprise qu’il a fondée, Warp Drive Bio, le Dr Verdine et son équipe ont mis au point une stratégie consistant à fixer un médicament à une autre protéine de la cellule, la cyclophiline, puis à utiliser la surface combinée plus grande pour envelopper KRAS et la neutraliser.
Le médicament s’éloignerait alors pour aller attaquer une autre protéine KRAS.
Ensemble, les recherches du Dr Shokat et du Dr Verdine ont montré que cette « boule glissante » pouvait finalement être vaincue. En 2018, Revolution, une petite entreprise qui se concentrait sur les médicaments contre les infections, a acquis Warp Drive et a poursuivi ses travaux.
Les chimistes de Revolution ont adopté une approche audacieuse pour concevoir un composé, surprenant les dirigeants de l’entreprise. Leur médicament ciblait les protéines KRAS lorsqu’elles étaient à l’état « activé » tant dans les cellules saines que cancéreuses, faisant passer cet état de « activé » à « désactivé ». Des approches similaires dans le cadre d’expériences sur des animaux avaient entraîné la mort de souris.
« Cela nous a inquiétés dès le début », a déclaré le Dr Mark Goldsmith, directeur général de Revolution. « Mais nous avons commencé à réduire la taille des tumeurs chez les animaux, et nous avons constaté que ceux-ci semblaient se porter très bien. »
En 2022, Revolution était suffisamment confiante pour commencer à administrer de minuscules doses du médicament aux premiers patients dans le cadre d’une étude de sécurité. « Nous avons commencé à observer une réduction de la taille des tumeurs, ainsi que des effets secondaires gérables », a déclaré le Dr Goldsmith.
Lors d’un congrès médical il y a quelques années, le Dr Anirban Maitra, aujourd’hui directeur du Perlmutter Cancer Center à NYU Langone Health, a assisté à une présentation de données sur des patients ayant reçu du daraxonrasib dans le cadre d’un essai clinique précoce.
Il a été stupéfait de constater qu’un médicament bloquant le gène KRAS à la fois dans les cellules cancéreuses et les cellules saines ne nuisait pas aux patients en endommageant leurs tissus sains.
« Comment est-ce possible ? », se souvient-il avoir pensé. «
Comment ces patients ne meurent-ils pas ? »
Le médicament de Revolution avait réussi à trouver un équilibre délicat, détruisant les cellules cancéreuses tout en épargnant en grande partie les cellules saines.
« Une vie plutôt agréable »
Rhea Caras, de Palos Verdes Estates, en Californie, a reçu un diagnostic de cancer du pancréas métastatique en 2023 et on lui a dit qu’il ne lui restait probablement que quelques mois à vivre.Crédit…Stella Kalinina pour le New York Times
À l’automne 2023, Rhea Caras, une avocate à la retraite de Palos Verdes Estates, en Californie, a reçu une information de son oncologue : il s’envolait bientôt pour l’Europe afin d’assister à un congrès médical. Il était enthousiasmé par les premières données que des chercheurs allaient présenter sur un médicament expérimental prometteur.
Plus tôt cette année-là, Mme Caras avait reçu un diagnostic de cancer du pancréas métastatique et on lui avait dit qu’il ne lui restait probablement que quelques mois à vivre. Au moment où son médecin lui a parlé de ce médicament expérimental, elle avait déjà suivi une première série de chimiothérapie éprouvante et cherchait un nouveau traitement.
Mme Caras s’est rapidement inscrite à un essai clinique de phase intermédiaire sur le daraxonrasib. Plus de deux ans plus tard, elle prend toujours ses comprimés tous les jours.
Aujourd’hui âgée de 67 ans, elle doit régulièrement composer avec des effets secondaires tels que la fatigue, les nausées et des problèmes digestifs. Mais son cancer a régressé. Le mois prochain, elle prévoit de se rendre à Hawaï avec sa famille.
« Je suis presque certaine que je ne serais plus en vie sans ce médicament », a-t-elle déclaré. « Je mène une vie plutôt agréable, et je ne m’y attendais pas. »
Mme Caras a déclaré qu’elle ne savait pas combien de temps le médicament continuerait d’agir pour elle, mais qu’elle envisageait désormais les années à venir. « Je pense que je pourrais mourir d’autre chose », a-t-elle déclaré.
Pour les scientifiques qui ont été les pionniers de la recherche sur le gène KRAS, cet élan d’enthousiasme était attendu depuis longtemps.
En 1982, Robert Weinberg, un scientifique du M.I.T., a fait l’une des découvertes fondatrices sur la façon dont les gènes RAS alimentent certains cancers. Dans une entrevue accordée ce mois-ci, le Dr Weinberg, aujourd’hui âgé de 83 ans, s’est émerveillé qu’il ait fallu 44 ans pour que les patients puissent bénéficier de ses travaux — et qu’il ait vécu assez longtemps pour en être témoin.
« Ça aurait été bien si le Bon Dieu nous avait envoyé quelque chose de plus facile à traiter par des médicaments », a-t-il déclaré. « Mais ça n’a pas été le cas. »
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Les caractères gras dans le texte sont de Gilles.